W 1914 w Watykanie papież otworzył biuro opieki nad jeńcami oraz ośrodek informacyjny o jeńcach i zaginionych, który ułatwiał kontakt jeńców wojennych z ich rodzinami. Organizował pomoc sanitarną i żywnościową dla jeńców i ludności krajów objętych działaniami wojennymi.

W encyklice Ad bestissimi Apostolorum Principis cathedram ogłoszonej 1 listopada 1914 zwrócił się z apelem do panujących o zachowanie pokoju. 1 sierpnia 1917 wydał notę pokojową skierowaną do walczących państw, w której wzywał do zawarcia pokoju bez zwycięzców i zwyciężonych. Apelował o uwzględnienie żądań narodów bałkańskich i Ormian. Opowiadał się także za przyznaniem niepodległości Polsce. W odezwie do biskupów świata nawoływał do pomocy Polsce, a 21 listopada 1915 z jego inicjatywy przeprowadzona została na całym świecie kwesta na rzecz narodu polskiego. W 1915 nakazał odprawić w intencji pokoju w kościołach specjalne nabożeństwa do Serca Pana Jezusa.

Po wojnie nawiązywał stosunki dyplomatyczne z wieloma państwami, stwarzając warunki do zawierania konkordatów. W listopadzie 1919 uchylił zasadę non expedit, która zabraniała katolikom włoskim działalności politycznej.

Benedykt XV ogłosił przygotowany przez poprzednika papieża Piusa X Kodeks Prawa Kanonicznego i zniósł Kongregację Indeksu. Starał się o wznowienie katolickiej działalności misyjnej. Listem apostolskim Maximum illud z 1919 zapoczątkował nową erę w misjach katolickich. W 1915 powołał Kongregację Seminariów i Uniwersytetów a w 1917 Kongregację Kościołów Wschodnich oraz Instytut Orientalistyczny w Rzymie. Założył katolicki uniwersytet Najświętszego Serca Pana Jezusa w Mediolanie w 1921.

W encyklice Humani generis redemptionem wydanej w 15 czerwca 1917 zawarł teologiczne podstawy przepowiadania słowa Bożego w Kościele. 15 września 1920 ogłosił, z okazji 1500 rocznicy śmierci św. Hieronima, encyklikę Spiritus Parakutus o inspiracji ksiąg biblijnych i ważności studium Pisma świętego. Wiernych zachęcał do czytania Biblii. Papież Benedykt XV wprowadził bullą Incrementum z 1919 prefację za zmarłych oraz przywilej odprawiania trzech mszy w Dzień Zaduszny.

Benedykt XV zmarł 22 stycznia 1922 w Rzymie. Jego ostatnimi słowami miały być: Ofiarujemy nasze życie Bogu w imię pokoju na świecie.