Michael Scofield (Wentworth Miller) to zdesperowany mężczyzna w beznadziejnej sytuacji - jego brat Lincoln Burrows (Dominic Purcell) oczekuje w celi śmierci w więzieniu stanowym Fox River na wyrok za zabójstwo brata wiceprezydenta. Mimo dowodów zbrodni, Michael jest przekonany o niewinności brata. Gdy pozostaje miesiąc do egzekucji Michael podejmuje drastyczne kroki. Daje się aresztować i umieścić w tym samym więzieniu, żeby z pomocą jego wiedzy na temat budynku mogli razem uciec.

Gdy tylko dostaje się do środka dowiadujemy się, że Michael - jest inżynierem i że wcześniej projektował plany więzienia. W ucieczce nie tylko pomaga mu wiedza na temat budowli ale także szczegółowa mapa budynku, którą bohater kazał sobie wytatuować na ciele. Przebywając w środku Michael odkrywa spisek, mający za wszelką cenę doprowadzić Lincolna na krzesło. Z każdym odcinkiem poznajemy kolejne elementy układanki wielkiej ucieczki.